斑馬魚為何成為最重要的模式生物之一

先了解一下什么是“模式生物”？

科學(xué)家通過對(duì)選定的生物物種進(jìn)行科學(xué)研究，用于揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，這種被選定的生物物種就是“模式生物”。如：線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠等。小鼠是由小家鼠演變而來。它廣泛分布于世界各地，經(jīng)長(zhǎng)期人工飼養(yǎng)選擇培育，已育成1000多近交系和獨(dú)立的遠(yuǎn)交群。早在17世紀(jì)就有人用小鼠做實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)已成為使用量更大、研究最詳盡的哺乳類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。模式生物在推動(dòng)生命科學(xué)發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的作用，通過對(duì)模式生物的科學(xué)研究，進(jìn)一步幫助人類從更深層次上認(rèn)識(shí)生命的本質(zhì)，更好地解決人口、健康和環(huán)境問題，已成為關(guān)系到人類生存和發(fā)展的重大問題。

關(guān)于“斑馬魚”

「斑馬魚」俗稱“花條魚”、“藍(lán)條魚”。魚綱，鯉科。是一種性情活潑、不怕冷的熱帶魚品種。體呈長(zhǎng)菱形，身長(zhǎng)約5厘米左右，尾部側(cè)扁。雌魚體較寬，腹部膨大，臀鰭淡黃色；雄魚體較窄，體黃色，背部橄欖色，從背部至尾部和臀鰭，上有數(shù)條深藍(lán)色條紋直達(dá)尾鰭，全身?xiàng)l紋似斑馬紋，因而得名。斑馬魚性情溫和，喜結(jié)群游動(dòng)。一般6月齡性成熟。卵生。其繁殖力很強(qiáng)，產(chǎn)卵量高，成熟魚每隔幾天可產(chǎn)卵一次。繁殖周期約7天左右，一年可連續(xù)繁殖6～7次。斑馬魚的發(fā)育分為6個(gè)階段：卵裂期，囊胚期，原腸胚期、分裂期、成形期和孵化期。

綠色熒光蛋白和紅色熒光蛋白在斑馬魚上表達(dá)

斑馬魚盡管屬于淡水魚類，但是能夠耐受很大的鹽度范圍。斑馬魚原本是棲息在印度、巴基斯坦、孟加拉共和國(guó)、緬甸和尼泊爾等內(nèi)陸水域的，但后來因?yàn)樗旧砩曙@眼而且種類繁多，以至于被世界各地引進(jìn)，成為水族館的淡水觀賞魚之一，在我國(guó)多地也均有養(yǎng)殖。斑馬魚和人類基因有著87%的高度同源性，作為模式生物的優(yōu)勢(shì)很突出，這意味著其實(shí)驗(yàn)結(jié)果大多數(shù)情況下適用于人體。同時(shí)具有繁殖能力強(qiáng)、體外受精和發(fā)育、胚胎透明、性成熟周期短、個(gè)體小易養(yǎng)殖等諸多特點(diǎn)，特別是可以進(jìn)行大規(guī)模的正向基因飽和突變與篩選。這些特點(diǎn)使其成為功能基因組時(shí)代生命科學(xué)研究中重要的模式脊椎動(dòng)物之一。目前，全球范圍內(nèi)有超過1500個(gè)斑馬魚實(shí)驗(yàn)室；在我國(guó)有250個(gè)以上的實(shí)驗(yàn)室利用斑馬魚開展相關(guān)科學(xué)研究。

斑馬魚為什么是重要的模式生物之一

斑馬魚的細(xì)胞標(biāo)記技術(shù)、組織移植技術(shù)、突變技術(shù)、單倍體育種技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、基因活性抑制技術(shù)等已經(jīng)成熟，且有數(shù)以千計(jì)的斑馬魚胚胎突變體，是研究胚胎發(fā)育分子機(jī)制的優(yōu)良資源，有的還可做為人類疾病模型。因?yàn)榘唏R魚的胚胎是透明的，所以生物學(xué)家很容易觀察到藥物對(duì)其體內(nèi)器官的影響。此外，雌性斑馬魚可產(chǎn)卵200枚，胚胎在24小時(shí)內(nèi)就可發(fā)育成形，這使得生物學(xué)家可以在同一代魚身上進(jìn)行不同的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)而研究病理演化過程并找到病因。在國(guó)際上，斑馬魚模式生物的使用正逐漸拓展和深入到生命體的多種系統(tǒng)（例如，神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等）的發(fā)育、功能和疾病（例如，神經(jīng)退行性疾病、遺傳性心血管疾病、糖尿病等）的研究中，并已應(yīng)用于小分子化合物的大規(guī)模新藥篩選。

斑馬魚的科研價(jià)值與貢獻(xiàn)

為盲人帶來福音

英國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類視網(wǎng)膜中細(xì)胞與斑馬魚相似，并計(jì)劃在5年內(nèi)將研究結(jié)果用于失明患者治療，讓他們重見光明。這項(xiàng)研究?jī)H在英國(guó)就能為成百上千名患者帶來希望。英國(guó)皇家盲人學(xué)會(huì)的安尼塔·萊特斯通說：學(xué)會(huì)對(duì)這一研究結(jié)果感到非常高興，這可能有助于治療因視網(wǎng)膜受損引起的失明。幫助大量疾病患者困擾。盡管手術(shù)治療已指日可待，但研究人員仍擔(dān)心，患者手術(shù)后會(huì)因移植他人細(xì)胞而產(chǎn)生排斥反應(yīng)。研究人員說，如果能夠激活人類體內(nèi)不具活性的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞，使它們自己分化為新的視網(wǎng)膜細(xì)胞，將是治療這類疾病的更佳辦法。利姆說：“我們下一階段將研究阻礙人類放射狀膠質(zhì)細(xì)胞自我再生的因素，一旦找到原因，離最終方案就更近一步。”

肢體再生之謎

德國(guó)康斯坦茨大學(xué)科學(xué)家宣布，經(jīng)過30年的研究，成功解開動(dòng)物肢體再生之謎。康斯坦茨大學(xué)貝格曼研究小組通過對(duì)斑馬魚的研究，證明視黃酸是再生過程中必不可缺的物質(zhì)。斑馬魚是肢體再生能力最強(qiáng)的動(dòng)物之一，它的鰭、鱗和部分心臟都可以再生。貝格曼稱這項(xiàng)成果是“一個(gè)巨大的成功”。多年來，科學(xué)家們一直不清楚視黃酸對(duì)斷肢再生起到怎樣的作用。經(jīng)科學(xué)家研究，斑馬魚的鰭再生之前，傷口由多層組織封閉起來。斷肢點(diǎn)下的細(xì)胞會(huì)失去自身的特性而形成胚基。研究人員發(fā)現(xiàn)，斑馬魚通過特殊的遺傳機(jī)制，讓視黃酸控制胚基形成，從而完成鰭的再生。視黃酸在動(dòng)物、包括人體內(nèi)由維生素A合成，可以激活再生所必要的基因。此前已有研究表明，婦女在懷孕期間未攝入足夠維生素A可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒發(fā)育不全。目前這項(xiàng)研究成果尚無法應(yīng)用到人類截肢再生治療。

聽覺修復(fù)

華盛頓大學(xué)西雅圖一直在對(duì)斑馬魚進(jìn)行研究，試圖解決人類聽力喪失的問題。和許多其他水生生物一樣，斑馬魚在身體表面長(zhǎng)有毛細(xì)胞。這些毛細(xì)胞的作用是探測(cè)水中的振動(dòng)，其原理與人類內(nèi)耳中的毛細(xì)胞相似。但是，與人類不同的是，斑馬魚的毛細(xì)胞在受損后還可以再生。研究人員希望他們的工作可以揭開謎底，保護(hù)人類的毛細(xì)胞免受損傷、并推動(dòng)毛細(xì)胞的再生。另一組研究試圖了解導(dǎo)致斑馬魚、鳥類和老鼠的毛細(xì)胞再生的基因和其他分子。有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種似乎可以讓動(dòng)物毛細(xì)胞再生的發(fā)育蛋白。在研究中一名團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)了小雞的毛細(xì)胞受損后體內(nèi)一種蛋白質(zhì)的含量（小雞的毛細(xì)胞可以再生）有所上升。參與這些實(shí)驗(yàn)的科學(xué)家們說使用藥物防止聽力喪失的臨床實(shí)驗(yàn)有可能會(huì)在十年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。但是找到利用毛細(xì)胞再生治療聽力喪失的辦法可能還需要至少20年的時(shí)間。

水質(zhì)監(jiān)測(cè)

斑馬魚的基因與人類基因相似度達(dá)到87%，這意味著在它身上得出的水質(zhì)監(jiān)測(cè)結(jié)果，多數(shù)情況下都適用于人類 。香港水務(wù)署研發(fā)生物感應(yīng)預(yù)警系統(tǒng)，利用斑馬魚配合計(jì)算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)作24小時(shí)監(jiān)測(cè)和預(yù)警，并透過發(fā)光菌進(jìn)行快速毒性檢測(cè)，60分鐘內(nèi)可甄別逾1000種水中有害物質(zhì)，每次成本亦只需50元港幣。署方估計(jì)每年可節(jié)省200萬元港幣的開支 。在國(guó)內(nèi)，例如深圳水務(wù)集團(tuán)開天源公司研發(fā)的水質(zhì)毒性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)RTB，也是利用斑馬魚的這一特點(diǎn)進(jìn)行水質(zhì)監(jiān)測(cè)，該項(xiàng)研究成果已在深圳各水廠中廣泛應(yīng)用。

生物毒性試驗(yàn)

針對(duì)這個(gè)問題，近幾十年，許多已經(jīng)開始了應(yīng)用水生生物進(jìn)行水生環(huán)境毒性測(cè)試，他們通過這個(gè)測(cè)試來評(píng)估，特定的物質(zhì)是否會(huì)對(duì)水生生物造成危害，以及偵測(cè)水質(zhì)是否受到有毒物質(zhì)的污染。在生物毒性試驗(yàn)中，最常見的就是以急性致死效應(yīng)作為毒性終點(diǎn) (toxicity endpoints)，它通過觀察生物在短時(shí)間內(nèi)，暴露在不同濃度的毒性物質(zhì)下的死亡率，來判斷其毒性的強(qiáng)弱。在水生脊椎動(dòng)物的急毒性試驗(yàn)當(dāng)中，最常見的就是以魚類為實(shí)驗(yàn)體進(jìn)行測(cè)試，其中的斑馬魚就是經(jīng)濟(jì)合作暨發(fā)展組織 (OECD) 和美國(guó)環(huán)保署 (USEPA) 推薦使用于水生急毒性試驗(yàn)的魚種 。

替代動(dòng)物測(cè)試

雖然斑馬魚可以作為評(píng)估生理及生態(tài)的優(yōu)良毒性指標(biāo)，但近年，人道團(tuán)體開始呼吁“人道科學(xué)”，提出避免使用活體進(jìn)行毒物試驗(yàn)造成生物的痛苦。后來研究學(xué)者也鑒于斑馬魚胚胎諸多優(yōu)點(diǎn)，開始以斑馬魚胚胎替代動(dòng)物測(cè)試。按照歐盟動(dòng)物保護(hù)法：魚胚胎并不屬于動(dòng)物，而曾被國(guó)際科學(xué)家大力推薦用于替代動(dòng)物測(cè)試。

眾多的種類當(dāng)中，為什么選擇斑馬魚作為代表呢？

斑馬魚之所以能夠廣泛應(yīng)用在不同科學(xué)領(lǐng)域，這主要得益于它自身的多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)：

1）斑馬魚個(gè)體小，成魚大概 3 厘米——節(jié)省飼養(yǎng)和測(cè)試空間；
2）斑馬魚體外受精，體外發(fā)育——不受母體影響，便于測(cè)試；
3）斑馬魚胚胎時(shí)期不需要進(jìn)食，依靠卵黃提供發(fā)展所需的能量——避免了喂食對(duì)測(cè)試造成的干擾；
4）斑馬魚發(fā)育速度快，從受精卵到孵化變成小魚只需要 3 天時(shí)間（其胚胎 1 天發(fā)育相當(dāng)于人類胚胎的 12 周（約 4 個(gè)月）），到成魚只需 3-4個(gè)月時(shí)間——大大節(jié)約飼養(yǎng)成本及測(cè)試時(shí)間；
5）斑馬魚胚胎通體透明，顯微鏡下各器官組織清晰可見——便于毒理反應(yīng)觀察；
6）斑馬魚繁殖力強(qiáng)，一對(duì)斑馬魚一周可產(chǎn) 200-300 粒魚卵——確保科學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)正確性，且使得高通量測(cè)試成為可能。

2003年，美國(guó)已經(jīng)把斑馬魚評(píng)定為及大鼠和小鼠之后第三重要模式生物。在我國(guó)，經(jīng)過30多年的研究應(yīng)用和系統(tǒng)發(fā)展，并陸續(xù)成立斑馬魚中心等機(jī)構(gòu)，目前已有約20個(gè)斑馬魚品系，斑馬魚基因數(shù)據(jù)庫里有相關(guān)的資料可供查詢和下載，方便了更多科研項(xiàng)目的研究與發(fā)展。

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